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Science重磅:菌群移植逆转anti-PD-1难治性黑色素瘤患者对PD-1药物产生应答

2021-03-01
       程序性死亡受体1 (programmed cell death protein 1, PD-1, 又称CD297)是由Pdcd1编码的Ⅰ型跨膜蛋白, 是CD28免疫球蛋白超家族的一员。PD-1表达于多种肿瘤组织中的肿瘤浸润型淋巴细胞, 包括头颈部癌、黑色素瘤和非小细胞肺癌(non-small-cell lungcancer, NSCLC)通过靶向PD-1的免疫治疗可以克服肿瘤环境的免疫抑制、重新激活患者自身的免疫细胞来杀伤肿瘤, 进而治疗多种癌症。尽管肿瘤免疫治疗在一些患者身上取得了显著且持久的疗效, 但PD-1治疗的患者响应率只有20%~30%,如何克服患者anti-PD-1,使更多患者对该药物产生应答,成为亟待解决的问题。

       近年来由于肠道菌群研究的逐渐深入,针对PD-1治疗有效无效患者研究者发现其存在肠道菌群明显差异。2020年12月10日,Science | I期临床结果公布,菌群移植联合PD-1抑制剂有望增强免疫疗法有效性,治疗恶性黑色素瘤

       2021年2月5日公布了最新临床研究结果,进一步证实了菌群移植将为解决anti-PD-1药物提供新的解决方法。

该临床研究注册号:NCT03341143(原文链接:https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03341143


研究介绍

       为了探寻肠道微生物是否在anti-PD-1药物的难治性转移性黑色素瘤患者中的作用,以及是否可以通过改变肠道微生物解决这类患者anti-PD-1的问题。作者设计了一个单臂临床试验来评估菌群移植在难治性转移性黑色素瘤患者进行菌群移植与PD-1药物联用带来的临床效果。单个患者设计采样时间以及治疗时间及方案如下图所示:

       除了需要设计患者的治疗采样方案,本研究还涉及粪便捐献者的选择,本文主要以选择前期使用PD-1药物获得临床缓解的黑色素瘤患者粪便进行使用,根据具体标准选择出捐献者共计7位,评选标准如下:

       将选择出来的7位供体的肠道菌群移植到共计15位难治性转移性黑色素瘤患者体内,其移植结果对应如下图所示:总计3位患者出现了应答(PT-18-0032为完全应答,PT-19-0024、PT-18-0007为部分应答),3位患者疾病稳定无恶性进展,9位患者疾病进程进展迅速。

       其中通过RECIST v1.1进行评价,可看到6周以内20%以上变化涵盖8位患者(如下图所示)。



       研究表明应答患者中产生变化的主要菌群为下图所示,其中以厚壁菌门(Firmicutes)、拟杆菌门(Bacteroides)、放线菌门(Actinobacteria)和变形菌门(Proteobacteria)部门菌株表现出较大差异。



       其中完全缓解的PT-18-0032与捐赠者PT-18-0014的菌群差异如下图所示。这些差异菌株将为下一步开发特定微生物活体药物奠定基础。


       该研究展示了菌群移植(HMT)在anti-PD-1黑色素瘤患者的应用潜力,以及明确了肠道微生物在肿瘤免疫治疗中的重要作用。除了黑色素瘤,其余不同种类的肿瘤是否也可以通过改变肠道菌群的方法来解决临床的难题,这是值得研究者深入讨论和思考的方向。


       值得一提的是,早在2017年11月, science杂志已发表两篇文章表明肠道菌群可提高癌症免疫疗法的治疗效果;2018年5月,Nature杂志也发表了一篇文章汇总了肠道菌群与癌症免疫治疗的研究背景与科学界的多方观点,肯定了肠道菌群助力癌症免疫治疗的作用,提到HMT可能成为新的癌症治疗手段;2018年10月,发明了癌症免疫疗法的James P.Allison和Tasuku Honjo两位科学家获诺贝尔生理学或医学奖癌症免疫疗法获诺贝尔奖!菌群移植有望增强免疫疗法有效性!);同年11月, NatureMedicine发表一篇研究,报道了用HMT成功治疗了第一例免疫检查点抑制剂(ICI)相关的结肠炎病例 (重磅!Nature Medicine:菌群移植辅助肿瘤免疫治疗大放异彩)。这些研究证实了菌群移植有望增加化疗和免疫治疗的抗肿瘤效果,如今这篇研究又证明了菌群移植可以有效增强肿瘤免疫治疗的效果

       由此可见,肠道菌群在肿瘤治疗及发病机制的研究中越来越广泛,而菌群移植对肿瘤的治疗有着积极的作用。与此同时,承葛生物经过多年的技术推广,菌群移植联合PD1治疗三阴性乳腺癌获得国家癌症中心的基金立项(喜讯:《菌群移植联合PD-L1及放化疗治疗肿瘤》获“国家癌症中心攀登基金”资助!),菌群移植联合PD-1及化疗治疗消化道肿瘤的临床研究获得希思科-君实肿瘤免疫研究基金资助(喜讯:《菌群移植联合PD-1及化疗治疗消化道肿瘤的临床研究》获“希思科-君实肿瘤免疫研究基金”资助!),均已进入临床研究,同时多项全国多中心临床研究也相继开展。我们期待更多的菌群移植研究为肿瘤患者带来更大的益处。


菌群移植与肿瘤治疗

       肠道微生物与癌症发生、发展、治疗之间存在种种联系,使得菌群移植成为了癌症的治疗策略之一,菌群移植治疗癌症的功效主要表现在:

       1、增效研究发现几种特定的肠道细菌与癌症免疫治疗和化疗功效密切相关,因此可以应用菌群移植改变癌症患者的肠道菌群,以改善PD-1、伊匹单抗等免疫治疗药物以及化疗药物如环磷酰胺的疗效。美国科学家临床研究发现,把免疫治疗有效的患者的菌群移植到无效的患者体内,可以显著增强这些患者肿瘤治疗效果。

       2、减毒通过菌群移植可以降低化疗、免疫治疗的药物毒性和缓解放疗造成的肠道损伤,有效治疗化疗后腹泻、免疫治疗引起的结肠炎和放疗引起的放射性肠炎等。一份病例报告显示2名恶性肿瘤患者在接受菌群移植后,由免疫治疗引起的结肠炎得到显著缓解。此外菌群移植还可以用于治疗癌症治疗过程中的并发症,如癌症患者由于频繁接受化疗并发艰难梭菌感染出现严重腹泻,使用菌群移植治疗具有90%以上的有效率,且使用安全无不良反应。


关于肠道菌群影响癌症治疗的相关研究有很多,我们也做了很多关于这方面的研究:

1. 重磅!菌群移植辅助肿瘤免疫治疗大放异彩
2. 癌症免疫疗法获诺贝尔奖!菌群移植有望增强免疫疗法有效性!
3. Nature长文报道肠道菌群参与癌症治疗 (上)
4. Nature长文报道肠道菌群参与癌症治疗(下)
5. Science特刊:一文读懂微生物组如何影响癌症免疫疗法
6. 柳叶刀子刊:菌群移植有利于改善癌症治疗疗效!




关于承葛生物

国家高新技术企业,专业提供精准化菌群移植治疗整体解决方案

承葛生物创立于2016年,2017年在厦门成立研发中心,2018年建立精准化菌群移植治疗平台(Precision Microbiota Transplantion Therapy,PMTT),2020年成立微生态诊疗中心,完成闭环式微生态医疗体系的打造。是专注于人体(肠道)微生态,业务领域横跨医疗诊断、微生态治疗、微生态药物研发和医疗数据挖掘的大型综合性生物医药类科技公司。



参考文献

1. Davar D, Dzutsev AK, McCulloch JA, RodriguesRR, Chauvin JM, Morrison RM, Deblasio RN, Menna C, Ding Q, Pagliano O, Zidi B,Zhang S, Badger JH, Vetizou M, Cole AM, Fernandes MR, Prescott S, Costa RGF,Balaji AK, Morgun A, Vujkovic-Cvijin I, Wang H, Borhani AA, Schwartz MB, DubnerHM, Ernst SJ, Rose A, Najjar YG, Belkaid Y, Kirkwood JM, Trinchieri G, ZarourHM. Fecal microbiota transplant overcomes resistance to anti-PD-1 therapy inmelanoma patients. Science. 2021 Feb 5;371(6529):595-602. doi:10.1126/science.abf3363. PMID: 33542131.