资讯中心

NEWS

Science | I期临床结果公布,菌群移植联合PD-1抑制剂有望增强免疫疗法有效性,治疗恶性黑色素瘤

2021-01-05
       顶级期刊《Science》12月10日在线发表一篇来自以色列GalMarkel课题组的最新研究,在这项研究中,他们设计一项I期临床试验,以评估菌群移植(HMT)联合anti-PD-1免疫治疗对难治性转移性黑色素瘤患者的安全性、可行性和免疫的影响。研究表明,HMT治疗可抑制肠道固有层和肿瘤微环境中免疫细胞浸润,促进基因表达谱的有利转变,这些发现对利用HMT来治疗癌症具有重要意义。


文章简介

入组标准:

1. 符合iRECIST标准要求的PD-1抑制剂治疗的进程性疾病;

2. 活检组织中有超过75%肿瘤区域的转移性黑色素瘤患者;

3. 菌群移植前,PD-1抑制剂治疗后洗脱期≥4周;4. 18周岁以上;ASA评分≤2分;ECOG等级≤2;5. 对于BRAF-V600E患者靶向治疗或PD-1抑制剂治疗失败一次以上。

排除标准:

不耐受结肠镜者;对食物或抗生素过敏;肿瘤已转移至胃肠道;不能吞服胶囊;近期参与其他研究者;已诊断为免疫缺陷,或每日服用免疫抑制剂剂量>10mg氢化泼尼松者;慢性肾病或血清肌酐≥1.5;有IBD病史;有腹部手术史;在最后一次PD-1抑制剂治疗后的120天内,预筛或筛查出怀孕、母乳喂养及试验期间计划怀孕者;转移性脑病活跃期。

供体:2名已接受PD-1抑制剂治疗,并至少一年完全缓解的黑色素瘤患者

受体:10名PD-1抑制剂治疗失败黑色素瘤患者,结肠镜+PD-1抑制剂联合口服粪便胶囊,治疗6个周期,共90天

首要终点:

1.FMT相关及免疫治疗相关不良反应发生率(以Common Terminology Criteria for Adverse Events, version 5.0为评判标准)

2.单供体菌群移植后,供受体菌群组成完全相近

次要终点:

1.在远端、非消化道转移瘤中CD8+T细胞浸润改变;2.根据iRECIST标准,客观应答率。

研究结果:

1.完全应答1名,部分应答2名,应答者全部来自供体一移植,且全部通过6个月无进展生存期。

2.16S rRNA基因测序,移植后所有受体肠道菌群组成明显与基线不同,供体1移植组患者肠菌组成明显异于供体2移植组,且供体2移植组患者有较高的肠菌丰度。3.移植后,肠菌中免疫治疗的韦荣氏菌科相对丰度较高,促进免疫耐受的双歧杆菌科相对丰度较低。4.功能代谢数据表明,供体1移植组上调了乳糖和半乳糖降解I通路,而供体2移植组上调了甲醛同化II、甲醛氧化I和肌酐降解I通路。

不良反应:仅有一例在治疗第3-15天期间出现轻微腹胀。



图1. A为临床试验方案流程图;B为十名HMT受体经射线检测肿瘤大小变化;C为连续随访影像学研究显示HMT和重新诱导免疫疗法对受体肿瘤大小和转移灶的影响。


图2. HMT和重新诱导免疫疗法对转移性黑色素瘤患者肠道和肿瘤微环境中免疫活性的影响

       值得一提的是,早在2017年11月, science杂志已发表两篇文章表明肠道菌群可提高癌症免疫疗法的治疗效果;2018年5月,Nature杂志也发表了一篇文章汇总了肠道菌群与癌症免疫治疗的研究背景与科学界的多方观点,肯定了肠道菌群助力癌症免疫治疗的作用,提到HMT可能成为新的癌症治疗手段;2018年10月,发明了癌症免疫疗法的James P. Allison和Tasuku Honjo两位科学家获诺贝尔生理学或医学奖癌症免疫疗法获诺贝尔奖!菌群移植有望增强免疫疗法有效性!);同年11月, Nature Medicine发表一篇研究,报道了用HMT成功治疗了第一例免疫检查点抑制剂(ICI)相关的结肠炎病例 (重磅!Nature Medicine:菌群移植辅助肿瘤免疫治疗大放异彩)。这些研究证实了菌群移植有望增加化疗和免疫治疗的抗肿瘤效果,如今这篇研究又证明了菌群移植可以有效增强肿瘤免疫治疗的效果由此可见,肠道菌群在肿瘤治疗及发病机制的研究中越来越广泛,而菌群移植对肿瘤的治疗有着积极的作用。与此同时,承葛生物经过多年的技术推广,菌群移植联合PD1治疗三阴性乳腺癌获得国家癌症中心的基金立项(喜讯:《菌群移植联合PD-L1及放化疗治疗肿瘤》获“国家癌症中心攀登基金”资助!),菌群移植联合PD-1及化疗治疗消化道肿瘤的临床研究获得希思科-君实肿瘤免疫研究基金资助(喜讯:《菌群移植联合PD-1及化疗治疗消化道肿瘤的临床研究》获“希思科-君实肿瘤免疫研究基金”资助!),均已进入临床研究,同时多项全国多中心临床研究也相继开展我们期待更多的菌群移植研究为肿瘤患者带来更大的益处。

参考文献

1. P. A. Ascierto, G. V. Long, C. Robert, B. Brady, C.Dutriaux, A. M. Di Giacomo, L. Mortier, J. C. Hassel, P. Rutkowski, C. McNeil,E. Kalinka-Warzocha, K. J. Savage, M. M. Hernberg, C. Lebbé, J. Charles, C. Mihalcioiu, V. Chiarion-Sileni, C. Mauch, F.Cognetti, L. Ny, A. Arance, I. M. Svane, D. Schadendorf, H. Gogas, A. Saci, J.Jiang, J. Rizzo, V. Atkinson, Survival Outcomes in Patients With PreviouslyUntreated BRAF Wild-Type Advanced Melanoma Treated With Nivolumab Therapy:Three-Year Follow-up of a Randomized Phase 3 Trial. JAMA Oncol. 5, 187–194 (2019).

2, V. Gopalakrishnan, C. N. Spencer, L. Nezi, A. Reuben, M. C. Andrews, T.V. Karpinets, P. A. Prieto, D. Vicente, K. Hoffman, S. C. Wei, A. P. Cogdill, L.Zhao, C. W. Hudgens, D. S. Hutchinson, T. Manzo, M. P. de Macedo, T. Cotechini,T. Kumar, W. S. Chen, S. M. Reddy, R. S. Sloane, J. Galloway-Pena, H. Jiang, P.L. Chen, E. J. Shpall, K. Rezvani, A. M. Alousi, R. F. Chemaly, S. Shelburne,L. M. Vence, P. C. Okhuysen, V. B. Jensen, A. G. Swennes, F. McAllister, E. M.Riquelme Sanchez, Y. Zhang, E. Le Chatelier, L. Zitvogel, N. Pons, J. L.Austin-Breneman, L. E. Haydu, E. M. Burton, J. M. Gardner, E. Sirmans, J. Hu,A. J. Lazar, T. Tsujikawa, A. Diab, H. Tawbi, I. C. Glitza, W. J. Hwu, S. P.Patel, S. E. Woodman, R. N. Amaria, M. A. Davies, J. E. Gershenwald, P. Hwu, J.E. Lee, J. Zhang, L. M. Coussens, Z. A. Cooper, P. A. Futreal, C. R. Daniel, N.J. Ajami, J. F. Petrosino, M. T. Tetzlaff, P. Sharma, J. P. Allison, R. R.Jenq, J. A. Wargo, Gut microbiome modulates response to anti–PD- 1 immunotherapy in melanoma patients. Science 359, 97–103 (2017).

3, V. Matson, J. Fessler, R. Bao, T. Chongsuwat, Y. Zha, M.-L. Alegre, J.J. Luke, T. F. Gajewski, The commensal microbiome is associated with anti-PD-1efficacy in metastatic melanoma patients. Science359, 104–108 (2018).

【关于承葛生物】

国家高新技术企业,专业提供精准化菌群移植治疗整体解决方案

承葛生物创立于2016年,2017年在厦门成立研发中心,2018年建立精准化菌群移植治疗平台(Precision Microbiota Transplantion Therapy,PMTT,2020年成立微生态诊疗中心,完成闭环式微生态医疗体系的打造。是专注于人体(肠道)微生态,业务领域横跨医疗诊断、微生态治疗、微生态药物研发和医疗数据挖掘的大型综合性生物医药类科技公司。