资讯中心

NEWS

中年微生态危机:中年与通过靶向肠道微生物来逆转的神经免疫系统之间的关系

2020-03-17

文献简介

中年对于男性是一个过渡期,许多生理和心理上的变化会导致认知和行为的改变以及大脑功能的退化。然而,造成这些变化的机制尚不清楚。肠道菌群被认为是肠道和大脑之间交流的关键媒介,可调节脑内平衡,包括脑免疫细胞功能。

本文通过对中年人补益生元,发现益生元可以调节肠道菌群,改善外周免疫反应以及神经炎症。

文献信息

中年微生态危机:中年与通过靶向肠道微生物来逆转的神经免疫系统之间的关系

Mid-life microbiota crises: middle age is associated with pervasive neuroimmunealterations that are reversed by targeting the gut microbiome

期刊名称:MolecularPsychiatry   时间:2019   影响因子:11.973

背景

老化被定义为在整个生命周期中各种体内平衡功能缓慢退化的过程。特别是中年时期,许多生理和心理发生变化,导致认知障碍、行为改变以及大脑功能恶化。越来越多的证据表明肠道微生物菌群是肠道和大脑之间沟通和调节的关键媒介。而饮食也已被证明是改变肠道菌群组成最重要的因素之一,但是针对微生物改变大脑功能的营养干预并没有得到太多的关注,本研究就是就是在这种背景下进行的。


研究结果



实验设置:第一组通过接受了益生元干预的“青年”小鼠和“中年”小鼠行为上的不同来研究益生元的效果;第二组研究补充益生元3.5周之后是否可以在整个大脑中改变神经免疫。

结果:1、补充益生元可以逆转老化过程中压力诱导的免疫启动

中性粒细胞可以作为任何免疫应激的第一应答器,并且可以触发适应性免疫,包括通过MHC表达启动T细胞,在“中年”对照组小鼠中,急性应激2h后MHC-II+中性粒细胞急剧增加,值得注意的是,益生元的补充阻止了年龄相关表型的发展,并使“中年”小鼠的MHC-ll+中性粒细胞水平恢复到幼龄水平。急性应激通过皮质酮影响外周先天免疫,但是在补充益生元之后的“青年”和“中年”小鼠基准线和应急后没有观察到任何异常,表明外周先天免疫的变化不是有皮质酮介导的。



2、补充益生元之后“中年”小鼠中神经免疫改变有所缓和

“中年”对照组小鼠与“青年”对照组相比,Ly-6Chi单核细胞数量增加,而通过补充益生元缓解了这一现象,表明由于炎症性单核细胞运输到炎症组织,“中年”小鼠的整个大脑变得异常脆弱,“中年”对照组的Ly-6C+小胶纸细胞比例高于“青年”对照组,补充益生元之后,结果变反了。另外Ccl2和Tnf基因在“中年”小鼠海马内表达上调。Ccl2和Tnf编码活化的小胶质细胞分泌的促炎细胞因子,并与单核细胞浸润相关。这支持了对“中年”大脑中包括海马体在内的小胶质细胞激活的观察结果,海马体是控制学习和记忆的关键区域。相比之下,Ccl2和Tnf在益生元补充组的“中年”小鼠中均未发现上调。



3、益生元在“青年”小鼠中干预改善了学习和减少了焦虑样行为

对小鼠连续训练5天,“中年”小鼠表现出学习障碍,经过补充益生元,“青年”小鼠有明显改善。AUC分析同样证实了经益生元处理后的“青年”小鼠学习能力提高了,说明年龄和益生元补充对空间学习都有影响。空间长期记忆评估发现,随着年龄增长,目标象限的时间有减少的趋势,短期记忆影响评估结果则发现“中年”小鼠出现短期记忆障碍。小鼠电击后展现出习得障碍,在后续中发现“中年”小鼠对新环境的适应过程较慢,表明焦虑型行为有所增加。与经益生元处理过的“青年”小鼠相比,“中年”小鼠出现了消退学习障碍。在高海拔迷宫中,“中年”小鼠焦虑行为增加了,运动能力也略有下降,补充益生元对“中年”小鼠焦虑没有改善,但是对“青年”有改善,表明益生元的补充具有抗焦虑作用,但是仅限于幼龄。上述结果表明“中年”小鼠认知下降和经益生元处理“青年”学习能力的提高可能受焦虑水平变化介导,另外有趣的是,MWM中的学习性能与疣微菌科的相对丰度相关,主要是赤樱属。此外海马Ccl2表达进而学习成绩之间也存在显著相关性。



4、年龄和补充益生元对肠道微生物组成和短链脂肪酸有影响

PCA分析发现所有四组的微生物群落存在结构差异,其中益生元处理“中年”小鼠中敏感梭状芽孢杆菌、沙门氏菌、肠球菌和大肠杆菌显著增加,而对照组“中年”小鼠对羟基苯甲酸脂明显降低。有趣的是,补充益生元在“青年”“中年”小鼠中增加了双歧杆菌的丰度,AKK菌只在益生元处理的“中年”小鼠中增加了,此外,补充益生元不仅在“青年”小鼠中增加了Prevotellaceae UCG-001和拟杆菌的丰度,在“中年”小鼠中更明显。“青年”对照组小鼠相比,“中年”小鼠Chao1指数增加,表明与年龄相关的细菌种类的总体丰度增加,然而,表示物种丰度均匀性的Shannon和Simpson指数不受年龄的影响,但在补充益生元的“青年”小鼠中降低了,这表明,益生元补充只有利于某些细菌类群在年轻成年动物中的选择性扩增。HAIIA方法发现在益生元处理的“中年”小鼠中的AKK菌与亮氨酸、缬氨酸和异亮氨酸呈负相关。

总结语

补充益生元可以在不同程度上改变“青年”小鼠和“中年”小鼠肠道微生物的群落结构。在功能上,“中年”小鼠压力诱导的免疫启动得到逆转。此外衰老诱导的Ly-6Chi单核细胞向大脑的浸润减少,同时激活的小胶质细胞亚群(Ly-6C+)中与年龄相关的增加出现逆转,综上所述,这些数据揭示了一种潜在的途径,通过这种途径,补充益生元的肠道微生物群可以调节外周免疫反应并改变中年阶段时的神经炎症。对于改善与年龄相关的神经炎症病理和大脑功能提供了一种新策略。

DOI:10.1038/s41380-019-0425-1

 益生元通过靶向肠道菌群及屏障功能缓解NOD小鼠的自身免疫症状

 特定的菊粉果聚糖纤维通过调节肠道免疫、屏障功能和菌群稳态来预防自身免疫性糖尿病

 不可消化的低聚糖直接调节宿主激酶活性从而影响宿主炎症应答的过程而短期内不会改变肠道菌群结构

 功能性低聚糖对免疫抑制小鼠肠道免疫调节的影响

 玉米纤维+鼠李糖乳杆菌,改善老年人肠道菌群及免疫系统

 II期试验中阿拉伯胶降低类风湿关节炎患者的炎症标志物和疾病严重程度评分

 添加植物化合物EGCG和益生菌LF对衰老小鼠免疫应答和抗氧化能力的调节作用

 长链菊糖和嗜酸乳杆菌W37的合生效应可由免疫Toll样受体和树突状细胞的直接协同刺激

 益生元低聚半乳糖通过靶向肠-脑轴对患者术后认知功能障碍和神经炎症的影响