资讯中心

NEWS

系统综述自闭症谱系障碍患者中肠道微生物组成和功能的改变

2019-09-20
文献简介

系统综述自闭症谱系障碍患者中肠道微生物组成和功能的改变

Altered composition and function of intestinal microbiota in autismspectrum disorders: a systematic review

期刊名称:Translational Psychiatry     时间:2019年1月     影响因子:5.182

背景

       目前,自闭症谱系障碍(ASD)的病理生理机制尚不清楚。越来越多的证据表明,肠道微生物群在自闭症谱系障碍患者的胃肠道症状和行为障碍中起着重要作用。本系统综述的主要目的是研究自闭症谱系障碍患者与健康对照组(HCs)肠道菌群特征性失调的潜在证据。在2018年3月之前,对MEDLINE、EMBASE、Web of Science和Scopus进行了系统搜索,包含采用非培养技术对自闭症谱系障碍患者和健康对照的肠道菌群组成进行的人体研究。根据PRISMA statement和Newcastle-Ottawa Scale对研究进行独立的数据提取和质量评估。利用四项研究的可用数据,通过重建未观测状态(PICRUSt)对群落进行系统发育研究,推断了移位微生物群的生物学功能变化。本研究共纳入16项研究,样本量为381例自闭症谱系障碍患者和283例健康对照。研究的质量被评估为中到高就β多样性而言,与健康对照组比较,自闭症谱系障碍组肠道菌群的总体变化规律一致。此外,在某些研究中,自闭症谱系障碍患者的双歧杆菌(Bifidobacterium)、Blautia、小杆菌(Dialister)、普氏菌(Prevotella)、韦荣氏球菌(Veillonella)和Turicibacter持续下降,而乳酸菌(Lactobacillus)、拟杆菌(Bacteroides)、脱硫弧菌(Desulfovibrio)和梭菌(Clostridium)相对于健康对照组增加。本系统综述显示,自闭症谱系障碍患者肠道菌群与健康对照相比发生了显著变化,进一步证明了肠道菌群失调可能与自闭症谱系障碍患者的行为异常有关。然而,不一致的变化结果也存在,需要进一步的大样本、精心设计的研究。总的来说,肠道菌群作为潜在的危险因素的中介,在未来可能成为自闭症谱系障碍患者的新靶点。


研究结果

       透过检索,共找出985项纪录,208篇重复文章和13篇非英文发表的文章被丢弃,经过作者按照一定的标准筛选之后,最终有17篇文章(16篇研究)被纳入系统综述。筛选过程如图1。


图1  合格研究的识别、排除和纳入流程图。流程图显示了试验通过选择过程的每个阶段的进展情况


       共纳入自闭症谱系障碍患者381例,健康对照 283例,在283例健康对照中,107名受试者是健康的兄弟姐妹。自闭症谱系障碍患者年龄2~18岁,男性比例高于女性。五项研究报道所有自闭症谱系障碍患者均有胃肠道症状,七项研究报道部分自闭症谱系障碍患者有胃肠道症状,三项研究中的自闭症谱系障碍患者没有任何胃肠道症状。由于限制饮食在自闭症谱系障碍患者中非常普遍,然而,只有六项研究报告了饮食信息。在四项研究中一致显示,一些自闭症谱系障碍患者有特殊的饮食。

       不同研究之间存在者异质性,异质性的方法来源包括样本类型(粪便或活检)、保存的温度样本、DNA提取方法和PCR引物。虽然纳入的研究在引物选择上略有差异,但16S基因的关键变量和常量区域存在明显重叠。细菌鉴定平台也是一个可能的异质性来源。16S rDNA测序可以定量鉴定一个样品中存在的所有细菌。然而,qPCR和FISH只检测到特定的细菌,缺乏对整个群落的评价。可能的临床异质性包括年龄、性别、控制类型(兄弟姐妹与非兄弟姐妹)和是否有胃肠道症状。虽然各研究之间的年龄结构差异很大,但广泛的重叠发现,所有参与者的年龄都在2岁至18岁之间。考虑到胃肠道症状对肠道微生物群组成的影响,胃肠道症状的不同基线可能是异质性的一个潜在来源。

       研究中使用高通量测序方法,样品的物种的多样性可以表示在许多方面,包括丰富、均匀度和α和β多样性。与九个研究的α多样性相比,其中三个研究表明,α-多样性在自闭症患者中显著减少。十个研究分析了β多样性,有六个报道表明,自闭症谱系障碍患者的微生物聚集明显偏离健康对照组。在评估自闭症谱系障碍患者细菌的特异性变化中,有三项研究表明,自闭症谱系障碍患者由于厚壁菌门的显著增加和/或拟杆菌门的减少,其厚壁菌门/拟杆菌门的比值更高于健康对照。然而,也有两项报道的结果完全相反。进一步分析自闭症谱系障碍的属和种的变化,有四项研究一致表明自闭症谱系障碍患者的双歧杆菌相对于健康对照明显减少,与此相一致还有Blautia、小杆菌(Dialister)、普氏菌(Prevotella)、韦荣氏球菌(Veillonella)和Turicibacter丰度均有所下降;相比之下,自闭症谱系障碍患者的乳酸菌、拟杆菌和脱硫弧菌数量均高于对照组。此外,有五项研究均显示自闭症谱系障碍患者梭状芽胞杆菌明显增多。利用PICRUSt对高通量测序的微生物群落功能进行了预测,三个研究提供了原始序列数据,一个研究提供了OUT原始文件。其中,三项研究表明肠道微生物的功能模块在自闭症谱系障碍患者大大不同于健康对照(图2)。健康对照功能最强的五种途径是多糖的生物合成和代谢、膜和胞内结构分子、脂多糖生物合成蛋白质、毛孔离子通道和脂多糖生物合成。自闭症谱系障碍患者功能最强的通路为膜转运类ABC转运蛋白,其次为复制、重组和修复蛋白、赖氨酸生物合成、遗传信息处理和信号转导机制。在两项研究中(图2b, c),细胞运动通路、细胞过程和细菌运动蛋白在健康对照中具有一致的显著辨别能力。自闭症谱系障碍患者的代谢功能模块高于健康对照患者,如能量代谢类的氧化磷酸化、氨基酸代谢下的甘氨酸、丝氨酸、苏氨酸代谢。值得注意的是,自闭症谱系障碍患者神经退行性疾病类中的亨廷顿病和肌萎缩侧索硬化症(ALS)通路以及神经系统类中的谷氨酸能突触通路均增加。



图2  本研究中自闭症与健康对照组之间具有统计学意义的kegg通路的线性判别分析效应大小(LEfSe)。LDA阳性分数(绿色)在对照组中增加,而LDA阴性分数(红色)在自闭症中增加。


总结语

       本系统综述显示自闭症谱系障碍患者肠道菌群的变化与健康对照相比具有一致性,加强了肠道菌群失调可能与自闭症谱系障碍行为异常相关的证据。引起异质性的问题包括饮食因素、对照物的选择、胃肠道症状的频繁发生和样本来源。因此,为了更好地理解自闭症谱系障碍患者中宿主与肠道菌群相互作用的意义,需要更多的利用现有测序数据进行精心设计的研究。此外,肠道微生物作为一种潜在的危险因素,在未来可能成为自闭症谱系障碍患者的新靶点。

       DOI:10.1038/s41398-019-0389-6


在线咨询 
承葛小助手