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了解肠道生态系统在糖尿病中的作用(综述)

2019-09-20

文献简介

了解肠道生态系统在糖尿病中的作用(综述)

Understandingthe role of the gut ecosystem in diabetes mellitus

期刊名称:Journal of Diabetes Investigation   时间:2018   影响因子:3.902

一、背景

       糖尿病是一种患者无法调节血糖的代谢性疾病,由于其致残和常见的并发症给社会带来了负担,目前已成为一个世界性的公共健康难题。糖尿病的形成是多因素的,同时还会诱发其他疾病的发生。在这篇报道中,作者综述包括肠道微生物和肠道微生物衍生代谢产物在1型和2型糖尿病发病机制中的作用。此外,作者提倡将宏基因组和代谢组学信息结合起来,全面研究肠道环境、宿主代谢和糖尿病发病机制之间复杂的相互关系。希望随着这一认识的提高,研究者将能获得新治疗方法,为最佳健康设计一个理想的肠道生态系统。


二、研究结果

       糖尿病

       1型和2型糖尿病是最常见的,分别约占10%和90%的病例。1型糖尿病在儿童和青少年中普遍存在,其发病机制是由于内分泌系统无法产生胰岛素,因为免疫介导的β胰岛细胞的破坏。因此,1型糖尿病的治疗往往需要外部注射胰岛素。尽管1型糖尿病的病因机制目前尚不清楚,但其可能的病因目前被归为遗传易感性,以及包括压力和病毒在内的几个环境因素。相比之下,更常见的2型糖尿病,最常见于成人。它通常表现为胰岛素抵抗和胰岛素缺乏的结合,而1型糖尿病则表现为胰岛素绝对缺乏。尽管2型糖尿病的确切病因尚未完全阐明,但以往的各种报告都将2型糖尿病与内脏过度肥胖、生活方式不活跃、缺乏锻炼、饮食习惯不良以及遗传因素联系在一起。与1型糖尿病相比,2型糖尿病有更多的治疗选择,包括腹膜胰岛素治疗和非胰岛素药物治疗,和有意识地改变生活方式和饮食习惯。

       代谢组学和肠道菌群分析

       近年来,DNA测序和质谱技术的显著提高,使得研究者已能够收集大量关于肠道微生物及其代谢物的数据,全面评估肠道微生物群对人体健康的影响的程度。核磁共振和质谱常用来分析由微生物和宿主细胞产生的粪便、血液和尿液代谢物,从而在广泛的代谢组学分析方法中确定疾病发生过程中的生物标志物。从器官和全身代谢的综合评估中收集的信息对维持宿主的健康和营养状况很重要。通过全面评估代谢物的浓度和存在,临床医生能够更好地了解临床状态如何影响宿主代谢概况。目前,分析代谢组的常用技术之一是直接将其与肠道菌群代谢进行比较,并将这些变化与宿主最终的代谢结果相关联。如之前所报道的,肠道微生物与宿主的协同作用是人体整体代谢在系统水平上的反映。

       肠道生态系统与糖尿病

       除了参与消化,肠道微生物在维持宿主健康的最佳状态方面起着重要作用,但它也与许多代谢性疾病的发病机制相关,如肥胖、糖尿病、慢性肾病和动脉粥样硬化,以及炎症性肠病和结肠直肠癌等肠道疾病。一些细菌的株系对抗生素有抗药性,因此,抗生素的使用会改变肠道微生物群的组成。肠道微生物群缺乏多样性与不发达的免疫系统有关,导致宿主易受一系列疾病的影响。人类的饮食也发生了巨大的变化,由于经常食用高度加工的食品,碳水化合物和脂肪的摄入量增加了,膳食纤维摄入量显著降低。膳食纤维不能被人体的消化液消化,它们被肠道的微生物分解,因此产生短链脂肪酸,短链脂肪酸通过产生免疫球蛋白A和免疫抑制细胞因子,发挥全身抗炎作用。由于抗生素使用的增加和纤维摄入量的减少导致早期暴露的减少,导致了生物失调,这与炎症性疾病(包括糖尿病)发病率的增加有关。短链脂肪酸在2型糖尿病中起重要作用。短链脂肪酸可以直接阻止细菌从肠道向肠系膜脂肪组织和血液迁移而引起的低级别炎症反应(图1)。



图1 导致糖尿病发病的因素。据报道,西方饮食、抗生素使用和微生物暴露在肠道失调中扮演着重要角色。这导致短链脂肪酸的产生减少,胰高血糖素样肽1 (GLP-1)的分泌减少,并增加低级别炎症。


       肠道微生物和2型糖尿病

       肥胖被归因于增加多因素疾病的风险,如2型糖尿病。据最近报道,在人类2型糖尿病患者中产丁酸微生物的丰富降低,乳酸菌亚种的丰度增加。Larsen等人指出,在人类男性2型糖尿病患者与非糖尿病健康受试者相比,有显著减少壁厚菌门,包括梭状芽胞杆菌。血糖水平与拟杆菌门菌与厚壁菌门菌的比值呈显著正相关,拟杆菌属-普氏杆菌组,球虫梭状芽胞杆菌-真杆菌群的比值。此外,β变形杆菌在2型糖尿病患者中比对照组更为丰富。这些观察提示革兰氏阴性拟杆菌门和变形杆菌可能通过内毒素诱导的炎症反应诱发2型糖尿病的发病机制,内毒素、脂多糖作为主要的外细胞膜成分存在于高浓度中。此外,肠道微生物可能是预测2型糖尿病的一种新的生物标志物。基于肠道宏基因组的计算模型可以预测糖耐受不良患者的2型糖尿病相关表型。

       胆汁酸代谢、肠道微生物群与2型糖尿病的关系

       在人类肝脏中,胆酸和去氧胆酸是由胆固醇产生的主要胆汁酸。肠道微生物群将初级胆汁酸转化为次级胆汁酸。脱氧胆酸是人类最常见和最丰富的次级胆汁酸,是由大肠中某些种类的梭状芽孢杆菌从胆酸转化而来的。胆汁酸作为信号分子和细胞受体配体参与葡萄糖代谢。它们同时激活核法尼氏X受体(FXR)和膜结合的g蛋白偶联受体1。胆汁酸通过FXR抑制果糖- 1,6 -双磷酸酶-1、葡萄糖异生磷酸烯醇丙酮酸羧激酶和葡萄糖-6-磷酸酶的体外表达。在脂肪组织中也有较高的葡萄糖清除率和改善的胰岛素敏感性。FXR还通过增加胆汁酸的全身浓度和肠道菌群组成的变化,在垂直套管胃切除术后维持体重和改善葡萄糖耐量方面发挥作用。肠内分泌L细胞g -蛋白偶联受体1的激活诱导胰高血糖素样肽-1的释放,与肝功能和胰腺功能的改善有关。此外,还观察到肥胖小鼠葡萄糖耐量的增加。胆汁酸螯合剂通过与胆汁成分结合使胆汁酸的肠肝循环紊乱,从而阻止了肠道的再吸收。这导致降低低密度脂蛋白胆固醇。在2型糖尿病患者中,这些分子也被证明可以通过调节肠道微生物群和胆汁酸池组成来改善血糖状况。这些结果导致肝脏葡萄糖代谢的改善和促胰岛素激素的分泌增加。

       人类的1型糖尿病

       目前,对1型糖尿病与肠道微生物群之间的关系知之甚少。一项糖尿病预测和预防研究报告称,芬兰1型糖尿病儿童厚壁菌门相对丰度较低,拟杆菌门增多。与1型糖尿病患者相比,在健康个体中,拟杆菌门的卵形拟杆菌占总增加量超过20%。尽管这项研究规模不大,但研究结果首次证明了1型糖尿病患者肠道细菌的具体变化。在Bosi等人进行的一项临床研究中,81名1型糖尿病患者和40名健康受试者的肠道出现异常,结果表明,与健康人相比,1型糖尿病患者肠道通透性显著增加,表明肠道屏障功能差可能导致1型糖尿病的发病机理。提示肠屏障功能低下可能是1型糖尿病的发病机制之一。

       肠道微生物群介导肠道通透性

       据报道,肠道微生物也会影响肠道通透性,因此在1型糖尿病发病机制中起重要作用。也有人提出,由于外源性抗原的吸收增加,肠道通透性增加可能导致胰腺β细胞损伤。一些微生物毒素会直接损害胰腺β细胞的功能。

       使用益生菌或益生菌膳食补充剂治疗糖尿病

       在Asemi等人的一项随机、安慰剂对照和平行设计的研究中,研究人员向参与者提供了一种多益生菌口服补充剂,为期8周。与安慰剂组相比,多益生菌摄入显著降低2型糖尿病患者空腹血糖,改善氧化状态。益生菌酸奶组红细胞超氧化物歧化酶、谷胱甘肽过氧化物酶、总抗氧化剂浓度均高于对照组,说明益生菌对2型糖尿病患者具有抗氧化作用。嗜酸乳杆菌和干酪乳杆菌饮食干预可通过抑制脂质过氧化和一氧化氮的生成,显著减轻链脲佐菌素诱导的胰腺氧化损伤。Ejtahed等人也表明益生菌dahi饮食干预在高果糖诱导的糖尿病大鼠模型饮食中,葡萄糖耐受不良、高血糖、高胰岛素血症、血脂异常和氧化应激的发生显著改善。


三、总结语

       本综述强调糖尿病的发病机制可能是特定病原体所致,但胆汁酸等肠道微生物群产生的代谢物也起重要作用。然而,肠道微生物及其代谢产物对糖尿病发病和发病机制的确切影响尚不清楚。考虑到这些,作者强烈支持整合宏基因组和代谢组学信息的方法,因为这是一个重要的工具,有助于进一步了解肠道微生物-宿主代谢通量生态系统。由于糖尿病是多因素的,并且可能发展成其他相关的代谢性疾病,如心血管疾病,至关重要的是,肠道微生物与宿主代谢之间微妙的相互关系已被很好地理解,以便通过设计一个最佳的肠道环境来预防和维持缓解糖尿病,从而提出适当的生活方式和营养干预措施。这些组学平台的信息融合将使我们对复杂的哺乳动物超有机体有更深入的了解。这些措施也将大大有助于促进整个社会的最佳宿主健康,并确保人人享有更高的生活质量。


图2 来自微生物组、转录组、蛋白质组和代谢组平台的信息融合。这一信息将使我们了解肠道微生物群和宿主代谢之间复杂的相互作用,通过设计一个最佳的肠道环境来预防和维持缓解糖尿病,从而提出适当的生活方式和营养干预措施。


DOI:10.1111/jdi.12673

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