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未来10年人类微生物组研究的重点

2019-08-09

文献简介:Lita Proctor认为,医学知识会随着对宿主 - 微生物相互作用的生态和进化理解和发现而更新

未来10年人类微生物组研究的重点

Priorities for the next 10 years of human microbiome research

期刊名称:Nature时间:2019年5月29日   影响因子:41.577


来自鼻子的细菌群落的彩色扫描显微照片。图片来源:SteveGschmeissner / SPL


       在过去十年中,美国、欧盟、中国、加拿大、爱尔兰、韩国和日本使用了超过17亿美元用于人类微生物组研究。

       这些投资证实了微生物组对人类健康和发展的重要性例如,现在已知新生儿从其母亲那里接受必需的微生物。此外,母乳中的糖分不能被婴儿消化,这些不能消化的糖分滋养婴儿发育中的微生物组,从而塑造其免疫系统。

       现在是复盘这些投资带来的益处的好时机。其中最大的投资(约10亿美元)来自美国。其中约20%已进入人类微生物组计划(HMP)的两个阶段,该项目正在创造研究人类微生物组所需的研究资源(参见下图)。本年2月发表了人类微生物组研究投资十年的回顾,HMP第二阶段的研究结果也发表在本周的《自然》上。



资料来源:美国国立卫生研究院人类微生物组合分析小组(2019年)


       在我看来,到目前为止,大多数研究都过分强调物种的名称。我们一直在描绘人类微生物组,好像它是一个相对固定的被映射和操纵的对象 - 一个与身体其他部分分开的属性。事实上,我认为,只有当我们超越物种目录并开始了解微生物彼此之间、与宿主之间(人类)复杂且可变的生态和进化关系时,才会发现有助于治疗糖尿病、癌症和自身免疫性疾病等疾病的干预措施。


一、超越原有

       由美国国立卫生研究院(NIH)资助的HMP催化了美国和全球的人类微生物组研究的蓬勃发展。全球范围内还包括其他具有相似目标的项目,例如欧盟的人体肠道宏基因组学(MetaHIT)联盟(与中国合作)和其他欧洲项目、爱尔兰老年人宏基因组学计划(ElderMet)、加拿大微生物组计划和日本人类何宏基因组计划。2007年启动的HMP的主要目标之一是创建参考数据集、发展计算技术、分析方法和临床研究的工具箱。这似乎取得了成功:数据表明2012 - 16年度NIH在HMP之外进行微生物组研究的受助人中约有75%(研究100多种疾病)研究者在资助申请中依赖HMP数据和工具。微生物组研究的这一进展令业界兴奋不已。目前,全球基于人类微生物组的产品和用于诊断和治疗的干预措施的价值估计在2.75亿美元至4亿美元之间。预计到2024年,这一数字将增加到7.5亿美元至19亿美元之间。然而,即使有这种可观的公共和私人投资,关于人类微生物组的许多基本问题依然存在。研究人员尚未就健康微生物组的构成或如何定义受损微生物组达成一致。关于哪些微生物组特性将成为临床和流行病学研究中信息最丰富的生物标志物仍存在不确定性。关于不同身体区域的微生物组如口腔,肠道或皮肤如何相互作用的知之甚少。通过对宏基因组数据的分析,发现了每个身体区域独有的生物地球化学栖息地。这些直接来自环境样品的DNA序列可用于表征存在的微生物群落及其代谢能力。例如,口腔中微生物使用的主要代谢过程是无氧呼吸,因为氧气是有限的。相比之下,在无氧肠道中,主要的过程是微生物发酵(在没有氧气的情况下从碳水化合物中提取能量)。然而,研究人员尚未研究推动这些微生物过程变化的因素如氧气浓度,pH值和营养源。

       此外,越来越清楚的是,需要微生物来支持人类发育和成熟,并激活和维持免疫系统和新陈代谢的稳定性但我们不明白这些涉及人体细胞和微生物的基本生物现象是如何共同进化的。更重要的是,在人类微生物组研究中尚未普遍考虑一些生态学概念。其中包括微生物群落如何作为一个整体运作;“关键物种”如何通过改变当地条件为其他人铺平道路; 和不同微生物之间的捕食者-猎物关系。


BIG WINS

数千种细菌物种(以及病毒和真菌)生活在人体中,并且是人类生物学不可或缺的一部分的发现,已经挑战了医学界对微生物的看法(以前认为仅仅是作为传染病的媒介)。膳食纤维刺激产生关键宿主信号分子(如短链脂肪酸)的特定细菌群的发现正在导致开发基于营养的方法来治疗和恢复人的微生物组。已发现菌群移植在治疗复发性艰难梭菌感染中有效率超过90%。艰难梭菌感染目前的护理标准是重复剂量的抗生素。癌症治疗激活免疫系统。随着发现疗效与患者肠道微生物组的特定成员相关,已经出现了一种新的治疗方法可以激活癌症患者的免疫系统,就是改变肠道菌群。


二、整体来看

       一些研究人员研究了微生物组,好像它是一个器官。但即使这种方法也不完全令人满意,因为微生物组的基本特性是其可变性-在发育过程中,在一生中以及对压力源或疾病的反应。这意味着它没有展示典型的器官系统生物学。

       由于所有这些原因,我认为发现基于微生物组的治疗方法的最有效途径是确定哪些微生物以及它们的组合在决定局部条件或影响重要细胞过程中起主要作用。


新生婴儿从母亲那里接受必需的微生物。图片来源:AmelieBenoist / BSIP / Getty


       如果研究人员在生物医学研究中常用的动物模型(例如小鼠和大鼠)中研究这些关联的发展机制,那么人们可以学到很多关于人类-微生物协作的知识。实际上,将微生物组纳入动物临床前研究可能会大大改变结论。

       几十年来,进化生物学家一直认为,人类微生物组研究将受益于共生研究提供的进化理解。当然,人类-微生物组系统具有高度管制的共生关联的一些特征。仅作为一个例子,仅由细菌(短链脂肪酸)产生的一类分子在宿主-微生物相互作用中具有重要作用。这些分子为人体肠道内壁的细胞提供能量来源(大多数其他细胞依赖于葡萄糖)。它们介导不同肠道微生物之间以及微生物和人体细胞之间的相互作用。


三、两条战线

       开发一个新的概念框架并将其应用于人类微生物组将需要跨不同领域的研究人员之间进行更多的合作,包括进化,生态学,微生物学,生物医学和计算生物学。它还要求在科学家之间分配数据和其他资源的方式发生重大变化,以及当前不同领域的微生物组研究如何相互关联。在这里,我将指出美国所需要的解决问题。这些问题以及变化也必将在其他地方发生。


数据标准

       微生物组研究人员尚未广泛接受其数据的质量控制,其方式可使结果更具可重复性,并有助于跨多项研究分析和解释数据。基于使用高通量分析表征遗传物质、蛋白质或代谢物的研究将在可预见的未来仍然是常态。然而,为了产生有用的结果,研究人员必须采用更好的数据共享实践。2005年成立的Genome StandardsConsortium已经开发了用于报告宏基因组学数据以及环境测量和各种临床元数据的标准和模板。这些已被HMP的数据协调中心采用,该中心是项目产生的所有内容的公共存储库。但这本身就不够了。资助机构和期刊还必须促进使用这些标准报告数据库和出版物中的微生物组数据 - 就像21世纪初的RNA微阵列研究所做的那样。

协调与合作

       目前,27个NIH研究所中有21个为人类微生物组研究提供外部资金。任何确实发生的协调都是由跨NIH微生物组工作组调解的- 该组织于2012年成立了一个项目主任委员会。每月有40多名工作人员聚集在一起讨论该领域的关键发展。但是,委员会没有预算,也没有权力做出资金决定。在我看来,应该正式管理对人类微生物组研究的大量投资。研究界在之前推动了这种正式的协调。实际上,在协调人类微生物组研究方面,欧盟,加拿大,爱尔兰和日本在美国的表现可能比美国更好; 例如,通过强制学术界和政府机构或行业的研究人员之间建立伙伴关系。认识到需要许多学科来研究微生物组,美国的33所大学,研究机构和医学院现在已经形成了微生物组中心,可以支持数据共享。这些中心的研究人员可以同意采用这种做法并在会议上提倡这些做法。该中心网络与期刊和资助机构合作,可以识别和促进共享资源,如生物库、分析和计算标准、协议和公共数据库。


四、令人鼓舞的迹象

       另一个政府机构,美国国家标准与技术研究所,正致力于开发微生物组测序的分析标准在接下来的几个月里,将讨论如何利用美国微生物中心的经验教训。接下来可能会出现一个研究协调网络。

在美国以外,加拿大微生物组织倡议正在开发用于微生物组研究的国家核心资源,例如公共数据库和分析中心。自2008年以来,国际人类微生物组织联盟(IHMC)通过在世界各地召开会议,提高了人们对国际数据共享和标准重要性的认识。但IHMC是一个为协调微生物组研究而成立的13个国家组织,从未有过预算并依赖志愿者,因此其权力有限。微生物组研究人员应该从其他学科的许多例子中获得灵感,这些学科正在通过合作推进。以我以前的海洋学领域为例:研究占地球表面70%的生态系统需要昂贵的研究船、卫星数据和高速计算。海洋学家不得不分享船只、仪器、硬件和其他资源,以促进他们自己的探索。他们还必须在物理、化学、生物、地质和气象方法方面进行合作,以评估驱动海洋物理、生物地球化学和海洋食物网络动态的因素。这些海洋学研究现在形成了全球气候科学的基础。以生态和进化原理为基础的微生物组研究协调的成果同样重要。


DOI:10.1038 /d41586-019-01654-0


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