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iHMP:整合人类微生物组计划

2019-08-09

文献简介

iHMP:整合人类微生物组计划

The Integrative Human Microbiome Project

期刊名称:Nature    时间:2019年5月   影响因子:43.07 


一、背景

       组学时代加快了生物各个方面的研究,对微生物群落和人类微生物组的研究的影响尤为明显。美国国立卫生研究院(NIH)人类微生物组项目(HMP)分两个阶段已经开展了十多年,旨在提供将人类和微生物组之间相互作用的与健康相关的结果联系起来的资源、方法和发现(图1 )。第一阶段(HMP1)旨在确定没有明显疾病的情况下,研究健康微生物组是否存在共同的元素。第二阶段(iHMP)旨在利用各种组学技术,阐述了人类微生物组和宿主之间的相互作用,对怀孕和早产、炎症性肠病(IBD)以及糖尿病等疾病的影响。人类微生物组研究的大量发现,提高了人类对于多种疾病的认识,开拓了与微生物群落相关疾病的预测新手段,也引领了以饮食补充、菌群移植等为基础恢复人体微生物群落的疾病治疗新方法的发展。


图1  NIH人体微生物组项目第一和第二阶段。


二、研究结果

怀孕和早产的阴道微生物组

       早产会给新生儿带来毁灭性的后果,包括死亡和长期残疾。环境因素,包括女性生殖道的微生物群,是导致早产的重要因素。近几十年来,婴儿死亡率有所下降,但早产的发病率并没有下降,预测早产个体风险的进展也停滞不前。作为HMP2的一部分,多组学微生物组研究小组-怀孕整合(MOMS-PI)对孕妇的微生物群进行了表征,以评估其对早产风险的影响(图2)。该项目纵向跟踪了1527名孕妇,共收集了206,437个样本,包括产妇阴道、口腔、直肠、皮肤和鼻孔拭子、血液、尿液和分娩用品,以及婴儿脐带血、脐带血、胎粪和大便、口腔、皮肤和直肠拭子。这些样本经过16S rRNA基因分类分析、宏基因组和宏转录组测序、细胞因子分析、脂质组学分析和细菌基因组分析。MOMS-PI团队分析了来自597名孕妇的12039个样本,以研究怀孕期间导致早产的微生物的动态及其与宿主的相互作用

       多组学研究确定了与足月妊娠相关的阴道微生物群的时间变化。开始妊娠的妇女阴道微生物通常更复杂,在妊娠中期向以乳酸菌为主的微生物群聚集。自发性早产的妇女阴道内的卷曲乳杆菌(Lactobacillus crispatus)水平明显较低,而Sneathia amnii、prevotella相关分支的种、Lachnospiraceae的BVAB1和Saccharibacteria的TM7-H1丰度较高,且这些分类群也与低水平的维生素D有关,表明阴道微生物群可能介导了早产风险和缺乏维生素D之间的联系。宏基因组和宏转录组研究发现,阴道促炎细胞因子(包括IL-1β、IL-6、MIP-1β和eotaxin-1)与早产相关的菌群呈正相关。这些发现为评估和预测早产风险的提出新机会。MOMS-PI研究团队确定了阴道微生物群、宿主反应和妊娠结局之间的有趣关联,这些关联与某些自发性早产病例中阴道微生物参与变化的观察一致。随着微生物组、其他环境因素和新数据的加入,有望提高预测妊娠早期早产风险的能力,通过识别高危患者促进临床试验,甚至能够实现针对性的治疗。


图2  怀孕、早产时阴道微生物及其与宿主因子的关系。肠道微生物群和炎症性肠病


       炎症性肠病(IBD)包括克罗恩病(CD)和溃疡性结肠炎(UC),受临床、免疫、分子、遗传和微生物水平上混杂影响的慢性复杂疾病,病因和发病机制至今尚未完全明确。有研究指出,IBD 与西方化、城市化、饮食模式转变、抗菌药物暴露、宿主体内微生物稳态等多种因素相关。一直以来肠道微生物被认为与 IBD 发病密切相关,一些研究甚至发现菌群移植能够作为 IBD 治疗干预的新方法。为了更好地了解成人和儿童 IBD 肠道微生物群随时间的变化,炎症性肠病多组学数据库(IBDMDB)项目团队对来自五个临床中心包括克罗恩病、溃疡性结肠炎患者和非 IBD 对照的 132 人进行跟踪研究(图3)。每个患者采集三种不同标本:纵向粪便样本、定期组织活检和定期血样。在为期一年的研究中,研究团队共收集了 1785 个粪便样本、651 个肠道活组织检查和 529 个血液样本,并尽可能地从同一组样品中产生多个分子谱,包括粪便宏基因组、宏转录组、宏蛋白组、病毒组、代谢组,以及宿主外显子组、表观基因组、转录组和血清资料等,同时观察多种类型的宿主和微生物分子及临床活动随时间的变化,生成疾病期间宿主和微生物活动的综合纵向分子谱。

       该研究团队揭示炎症性肠病活动期间肠道微生物组功能性失调的综合视图。研究证明在 IBD 疾病发展期间,兼性厌氧菌的典型增加是以专性厌氧菌为代价的,也对应着微生物转录(例如梭状芽胞杆菌)、代谢物(酰基肉碱、胆酸和短链脂肪酸)以及宿主血清中抗体水平的变化。此外,同时进行的转录组学和粘膜组织切片16S扩增子分析也确定了可能塑造微生物群落的潜在宿主因子,特别是一些趋化因子,在疾病活动期间参与了潜在的失调相互作用。IBDMDB研究项目提供了迄今为止炎症性肠病中宿主和微生物活动的最全面的描述,对于在IBD疾病过程中微生物组和宿主免疫反应的各种差异识别,也指明了治疗 IBD 的新潜在方向。


图3  IBD宿主-微生物组动力学


前驱糖尿病的多组学分析

       前驱糖尿病是发展为 2 型糖尿病的高风险状态,通常难以被诊断。2型糖尿病(T2D)影响超过10%的在美国成年人,另有30%的人有早期症状(称为糖尿病前期),这些人中有70%会患上糖尿病。T2D具有复杂的宿主-微生物群相互作用的特征,对糖尿病前期的全身变化、它们对生物过程的影响或向成熟的T2D的关键过渡知之甚少。研究表明,前驱糖尿病和 2 型糖尿病通常与胰岛素抵抗有关,即细胞对正常分泌的胰岛素产生抵抗失去降低血糖的响应,而发生胰岛素抵抗的具体机制,以及糖尿病早期向 2 型糖尿病完全转变的关键过程,目前尚未明确。

       为了更好地了解 2 型糖尿病早期阶段宿主和微生物的动态互作,整合个人组学项目(IPOP)项目研究团队对 106 名健康和前驱糖尿病患者进行了为期四年的跟踪调查(图4),记录这些患者每个季度的呼吸道病毒感染(RVI)等健康状况,并采集了受试者的血液样本和微生物组样本(包括鼻咽拭子和粪便、尿液样本),对转录组、代谢组、细胞因子和蛋白质组以及微生物组的变化进行了深入分析。这个丰富的纵向数据集揭示了许多见解。首先,健康状况在个体之间是不同的,同时显示出不同的内部变化和/或个人之间的变化;其次,经历呼吸道病毒感染(RVI)或体重变化的个体在这些扰动期间显示出数千个特定的分子和微生物变化,并且胰岛素抵抗和胰岛素敏感个体对扰动的反应非常不同。比如在 RVI 期间,胰岛素抵抗的参与者表现出明显的炎症反应减少和延迟,而且与胰岛素敏感的参与者相比,胰岛素抵抗参与者的肠道微生物发生了改变。此外,胰岛素敏感个体在 RVI 期间鼻腔微生物的丰富度和多样性均有所下降,而胰岛素抵抗组则无明显变化;第三,对成千上万个分子进行的全局联合分析,揭示了胰岛素抵抗个体与胰岛素敏感个体之间的特定联系,而胰岛素抵抗个体与胰岛素敏感个体之间的联系则不同,这表明两组宿主-微生物相互作用的模式不同最后,IPOP 团队确定了 2 型糖尿病发病前个体的早期分子特征,包括炎症标志物白细胞介素-1 受体激动剂(IL-1RA)和高敏 C-反应蛋白(hs-CRP)。此外,这项研究的另一个重要目标是评估宿主-微生物组多组学和相关的新兴技术如何能够更好地管理病人的健康。IPOP 团队发现,随着时间的推移,对每个个体的测量数据可以及早发现不同受试者潜在的疾病状态,结果也说明了 2 型糖尿病发展的异质性。总体而言,IPOP 研究揭示了葡萄糖失调和健康个体在健康和疾病期间不同的反应,这些数据也导致了微生物相关的、临床可操作的健康发现,包括代谢疾病、心血管疾病、血液或肿瘤疾病以及其他领域,这些疾病信号往往在症状出现之前就已经存在,显示出利用包括微生物组在内的大数据更好地预测和管理人类健康的能力。


图4  糖尿病前期个体对饮食干扰和传染病的宿主和微生物反应差异。


HMP取得的资源

       HMP1和HMP2阶段总共产生了42 tb的多组学数据,这些数据由DCC存档和管理,并在公共和/或有控制的访问存储库可以获取,所有数据在DCC可无限制使用。由HMP的生成的正式数据模型和关联实体关系模式可以在github网站免费获得。


图5  HMP1和HMP2在DCC中可用的资源。


补充的宿主和微生物相互作用

       尽管HMP2的三项研究都揭示了各自健康和疾病领域的新生物学,但令人惊讶的是,宿主-微生物群的免疫和生态特性在这些研究中是共同的。鸟枪宏基因组学、非靶标代谢组学和免疫分析相结合尤其有效。相反,在如此小的群体中,通常很难将遗传变异与微生物组联系起来,但这对于长期深入了解多组学是必要的,当整合到更大规模的横断面调查中时,对宿主测序将更有用。在大多数微生物组研究中,个体、群体或表型发生的变化往往比个体之间的基线变化小得多,在微生物群落相关的时间尺度上尤其如此。与健康相关的微生物群落相互作用可以在个体之间以极为不同的方式表现出来,因此,将大规模人口调查与受试者内部纵向概况结合起来,对于理解微生物群落相关疾病的机制至关重要。这三项研究中,宿主-微生物相互作用的其他方面都是高度本地化的,并且是针对特定对象的。从这些研究中可以清楚地看出,宿主微生物群落的相互作用具有局部性和系统性的影响。因此,继续协调努力,测量每种情况下所涉及的不同宿主和微生物特性,对于开发针对微生物群落相关条件的靶向治疗,并在必要时进行个性化治疗,以及揭示控制宿主微生物群落相互作用的一般原则,都是非常重要的。


三、总结语

       人类微生物组研究结果共同表明,微生物组是人类生物学的一个重要组成部分,也证实了微生物组对人类健康和发展的重要性。宿主个体间的差异以及高度多样的微生物群落动态变化,推动了使用多种互补纵向测量方法进行群体微生物研究新方法的发展,也强调了用机理模型跟踪此类研究以验证因果关系的必要性。HMP 项目也正在创造人类微生物组研究所需的最丰富资源。HMP 项目成功结束,更大的意义在于为所有人类微生物组研究人员留下了一笔持久的“资产”,提供了丰富的数据和生物样本资源。显然,HMP 的研究结果为未来的研究揭示了许多新的研究途径和技术,使 NIH 和其他研究机构能够在此基础上继续更好地开展工作。但是,iHMP 提出的新问题比它所回答的要多。从纳入 iHMP 的三项研究来看,微生物群落中个体间基线差异及其随时间动态变化的病因学并不明显。许多免疫和生化反应似乎与一些宿主个体所特有的菌株有关,但尚不清楚这些菌株对其相关的疾病表型是否充分或必要。因此,期待基于该项目资源的新发现,以及未来令人兴奋的发现。未来要实现基于微生物组的医学梦想,还需要增加对宿主-微生物相互作用的生态学和进化层面的理解。


DOI10.1038/s41586-019-1238-8

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